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Prof. Dr. Harald Krug - Gute Toxikologie braucht Selbstkritik

Ob und unter welchen Bedingungen der Umgang mit Nanomaterialien sicher ist, ermitteln Toxikologen. Ihre Untersuchungsergebnisse sind die Basis für weitreichende Entscheidungen. Mit dem profilierten Nano-Toxikologen Prof. Dr. Harald Krug sprachen wir darüber, was gute von schlechten Studien unterscheidet, was Toxikologie mit Verbraucherschutz zu tun hat und was man heute über die Gefährlichkeit von Nanomaterialien weiß.

 

Nanoportal-BW: Was ist Toxikologie?

Prof. Harald Krug: Im Prinzip basiert die moderne Toxikologie auf den Beobachtungen von Paracelsus, dass nämlich alles giftig ist; es hängt allein von der Dosis ab. Jedes Kochsalz, das auf dem Tisch steht, ist giftig: Wenn Sie 200 g davon essen, sind Sie tot. Das hängt nur von der Dosis ab. Die Toxikologie muss herausfinden, über welchen Weg und bei welcher Dosierung etwas wirkt. Und wenn wir das wissen, können wir geeignete Gegenmaßnahmen entwickeln – sowohl am Arbeitsplatz, als auch für den Verbraucher. Die Ableitung, wie man schützt, gehört mit zu den Aufgaben der Toxikologen.
 

Bild von Prof. Harald Krug (Quelle: MLR/Anne Hufnagl
Prof. Harald F. Krug ist Toxikologe und war fünf Jahre im Direktorium der Empa (Schweiz), wo er die internationalen Forschungskooperationen betreute. Zusammen mit anderen Wissenschaftlern begleitet er das Informationsprojekt DaNa (www.nanopartikel.info). (Foto: MLR/Anne Hufnagl)
Welche Rolle spielen toxikologische Untersuchungen für den Verbraucherschutz?

Verbraucherschutz ist die Konsequenz aus Toxikologie. Wir müssen herausfinden, wie etwas reagiert und dann folgen daraus die Schutzmaßnahmen. Einen Verbraucher muss man anders schützen, als einen Arbeitnehmer. Der Arbeitnehmer am Arbeitsplatz ist zumeist wesentlich besser darüber informiert, was er tut. Es sind ja im Wesentlichen auch immer dieselben Vorgänge an immer denselben Arbeitsplätzen. Da weiß man: Da ist eine Staubbelastung oder eine Gasbelastung oder so und dann hat man die entsprechenden Schutzmaßnahmen. Beim Verbraucher liegt die Situation ganz anders: Er kann weder die Chemikalien einschätzen, mit denen er umgeht, noch den Prozess, den er damit unternimmt. Deswegen ist es so wichtig, dass man ihm auf der Verpackung wenigstens die Information darüber gibt, wie man sich verhalten sollte.

Auf der anderen Seite sollte man aber auch verhindern, dass hochtoxische Sachen überhaupt benutzt werden, es sei denn in Ausnahmefällen, wo man sie unbedingt braucht und es keine anderen Produkte gibt. Dafür braucht man dann aber auch einen Fachhandel, der wirklich informiert „Wenn ich dir das verkaufe, dann verhalte dich bitte folgendermaßen…“. Man kann sich aber auch fragen, ob es überhaupt Sinn macht, solche Produkte an Laien abzugeben. Den Einsatz sollte man eigentlich Profis überlassen, die das auch wirklich mit dem nötigen Wissen und den geeigneten Schutzmaßnahmen anwenden.
 

Wann ist ein Stoff sicher?

Was man sicher weiß, ist schwierig zu beantworten, weil ich in Sachen der biologischen Wirkungsfindung nie sicher sein kann, ob ich nicht doch irgendwo eine Wirkung finden kann. Das ist ja das Dilemma der Toxikologie: Kein Effekt ist nicht nachweisbar. Ich kann nie "Nein" sagen, denn es kann immer jemand kommen, der die Untersuchung in Frage stellt, der ein anderes biologisches Modell, eine andere Variante der untersuchten Substanz oder ähnliches fordert. In der Toxikologie gibt es das Wort "sicher" nicht. Weil die Toxikologie auch nie für hundertprozentige Sicherheit sorgt. Wir können Richtlinien vorgeben, wir können in der statistischen Abweichung sehen, wie sich die Masse der Fälle verhalten wird, aber wir können nicht für jeden Einzelfall Sicherheit geben. Wir sind Individuen, wir sind genetisch verschieden, wir verhalten uns unterschiedlich, wir haben unterschiedliche äußere Einflüsse. Dadurch ist die Varianz sehr groß. Deshalb betrachten wir Toxikologen sensitive Gruppen, wie Schwangere, Stillende, Kinder, besonders genau. Auch wenn inzwischen immer wieder 100-Prozent-Sicherheit gefordert wird: Die gibt es nicht. Dem muss man sich stellen. Wir können nicht alles ausschließen. Wir können einfach nur sagen, unter den und den Umständen, in den getesteten Größenordnungen ist ein Stoff unkritisch. Nicht mehr und nicht weniger.
 

Prof. Harald Krug im Gespräch mit Laura Gross von nanoportal-bw.de. Bild: MLR/Anne Hufnagl
Prof. Krug setzt sich seit Langem für die Nutzung und Weiterentwicklung von Standardarbeitsanweisungen (standard operating procedures, SOP) ein, damit Forschungsergebnisse belastbar, vergleichbar und damit für vernünftige Sicherheitsbewertungen nutzbar werden. (Bild: MLR / Anne Hufnagl)
Nicht alles, was Nanomaterial ist, kann auch in Zellen eindringen. Schichten zum Beispiel sind zwar nanodünn, aber im Wesentlichen größere Flächen. Welche Nanomaterialien sind überhaupt ein Thema für die Toxikologie?

Bei den Nanomaterialien gibt es die grundsätzliche Diskussion: Verhalten die sich anders als die entsprechenden größeren Materialien? Die Befürchtung war: Ja, sie verhalten sich anders, eben weil sie so klein sind. Daher gibt es spezifischere Sorgen und spezifischere Maßnahmen. Dafür ist es aber nicht unbedingt notwendig, dass diese Materialien aufgenommen werden. Materialien können auch eine Wirkung haben, wenn sie nur außen anlagern. Zum Beispiel kann Graphen, wenn die Schicht groß genug ist, nicht aufgenommen werden. Wenn man Graphen aber funktionalisiert, dann können diese funktionalen Gruppen an der Oberfläche direkt mit den Rezeptoren auf der Oberfläche der Zelle interagieren. Und dann reagiert die Zelle auch, zum Beispiel mit Zytokin-Ausschüttung. Viele Effekte funktionieren über direkte Oberflächenaktivierung und nicht, weil ein Stoff in die Zelle aufgenommen wurde. Zum Beispiel Nano-Container mit Antikörpern aus der Medizin. Dieser Antikörper ist nichts anderes als ein Andock-Molekül an der Oberfläche der Zielzelle. Dann soll der Nano-Container (auch: Nanokapseln) aufgehen und das Medikament direkt an der (Krebs-) Zelle freisetzen.

Effekte können zwar auch durch direkte Oberflächeninteraktionen auftreten, ohne dass ein Material in die Zelle gelangt. Aber Nanomaterialien sind natürlich, eben weil sie so klein sind, schon prädestiniert, aufgenommen zu werden. Wenn sie nur klein genug sind, können Nanomaterialien im Prinzip von allen Zellen aufgenommen werden. Auch größere Fasern oder Plättchen müssen letztlich von den Fresszellen aufgenommen und entfernt werden. Dabei versuchen die Zellen immer, die Fasern zu knäulen oder Flächen (Anm.: Plättchen/Flakes) zu falten, um sie doch aufzunehmen und aus dem Körper bringen zu können.
 

Welche Nanomaterialien haben sich bisher als gefährlich erwiesen?

Die wirklich kritischen sind nach wie vor die Fasern. Die Carbonfasern, ganz egal, ob es hohle Nanotubes (CNT) sind oder vollständig geschlossene Fasern. Die, die mindestens 5 Mikrometer (µm) lang sind, steif, nicht biegsam und nicht abbaubar durch Enzyme oder etwas anderes, sind kritisch. Die verhalten sich genau wie Asbestfasern: Die Makrophagen können sie nicht aufnehmen, es gibt eine chronische Entzündung in der Lunge, das heißt: kritisch und Tumor-Induktion (Anm.: Auslösen von Tumoren). Das ist ein Arbeitsschutzproblem und es ist auch ein Umweltschutzproblem. Asbest im Bau ist ein Umweltproblem, solche kritischen Materialien sollte man tatsächlich nicht einsetzen. Und das weiß man jetzt auch frühzeitig. Die langen steifen Nanotubes und Nanofasern werden niemals einen Markt finden.

Wir haben die Erfahrung, dass bestimmte Fasern kritisch sind. Dann soll man neue Materialien und Werkstoffe aber auch darauf testen. Und wenn man die Ergebnisse nachvollziehen kann, dann bitteschön den warnenden Finger heben und diese Produkte nicht auf den Markt bringen. Das ist nicht nur Arbeitsschutz, sondern auch Verbraucherschutz.
 

Im letzten Jahr (2017) machten gleich zwei Studien Schlagzeilen, in denen es um Nanopartikel in Lebensmitteln ging: So hieß es, Siliciumdioxid-Nanopartikel würden in den Dünndarmzellen von Mäusen dafür sorgen, dass sie entzündungsvermittelnde Signalmoleküle produzieren, es könne also zu Entzündungsreaktionen kommen. Die Wissenschaftler forderten, den Einsatz von SiO2 als Zusatzstoff zu überdenken. Das ließ hellhörig werden, zahlreiche Medien in der Schweiz und in Deutschland berichteten darüber. Wie bewerten Sie diese Untersuchung?

Diese ganze Forschungsgruppe und diese Untersuchung ist in der Schweiz im Nationalen Forschungsprogramm 64 – Chancen und Risiken von Nanomaterialien gefördert worden. Und die Studie an sich ist sehr gut, damit wir uns da nicht falsch verstehen: Die Studie ist von allen Beteiligten gut durchgeführt, es gab entsprechend viele Kontrollen usw. Aber: Die Ableitungen in der Zusammenfassung sind Mist. Warum? Die Forscher haben amorphe Kieselsäure (Anm.: eine Form von Siliciumdioxid) genommen und dendritische Zellen (Anm.: verzweigte Zellen des Immunsystem), die in einer Schicht in einer Petrischale lebten, damit behandelt und haben dann die Reaktionen dieser dendritischen Zellen untersucht. Das ist als mechanistische Studie sehr gut. Einfach um zu wissen, wie reagieren ganz bestimmte Zellen, die wir in unserem Körper haben, auf diesen Fremdstoff?
 

Bild: MLR/Anne Hufnagl

Ich kann aber diese Schlussfolgerung nicht ziehen, denn: Die Reaktion, die ausgelöst wurde, geht bei 125 µg/ml los und bis 250 µg/ml. Das ist sehr viel: Sie müssten ein Pfund Kieselsäure essen, um ihre Darmoberfläche mit dieser Menge zu belasten und die dendritischen Zellen zu aktivieren. Erinnern Sie sich an das Kochsalz: Wenn Sie davon 200 g essen, sind Sie tot. Von der Kieselsäure müssten Sie 500 g essen, nur um die dendritischen Zellen zu aktivieren. Sie ist also deutlich schwächer toxisch als Natriumchlorid. Und noch etwas: Dendritische Zellen im Darm sitzen unterhalb einer Schicht anderer Zellen, sie haben nur an ganz bestimmten Stellen überhaupt Kontakt zur Oberfläche. Die Fläche, die dendritische Zelle an der Darmoberfläche einnimmt, ist also ultimativ klein. Rechnen Sie das mal hoch: Sie müssten einen ganzen Sack Kieselsäure essen, um die Konzentration an der Zelle zu erreichen, die vergleichbar ist mit der, die hier im Test eingesetzt wurde. Also: Die Konzentrationen, die hier verwendet wurden, sind – typisch für mechanistische Studien – sehr, sehr hoch. Deshalb ist das auch keine toxikologische Studie und deshalb darf ich eben auch keine toxikologische Schlussfolgerung ziehen. Das ist der Fehler.

Übrigens machen wie diesen Fehler ständig. Es gibt gute Studien, die die falschen Schlussfolgerungen ziehen, wie diese hier. Und es gibt schlechte Studien, die genau das gleiche machen. So wie die Rogeler-Studie zum Titandioxid.
 

In dieser Untersuchung ging es um Titandioxid-Nanopartikel. Auch der Lebensmittelfarbstoff E 171 enthält zu einem sehr kleinen Teil solche Nanopartikel. Die Forscher folgerten, dass Nano-Titandioxid bei Menschen mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen die Symptome verschlimmern könnte und forderten u.a. eine bessere Kennzeichnung des Zusatzstoffes E 171. Warum ist diese Studie schlecht?

 Diese Studie ist schon deshalb schlecht, weil die Wissenschaftler das falsche Material genommen haben. Sie verweisen im Titel und in ihrem Artikel auf „Nahrungsmittelqualität“ und den Lebensmittelzusatzstoff E 171, verwenden aber ein x-beliebiges Titandioxid, das in dieser Form definitiv nicht für Lebensmittel zugelassen ist und vollständig aus Nanopartikeln besteht. Das ist ja in dem Lebensmittelzusatzstoff auch nicht der Fall. Das Titandioxid, das in dieser Studie verwendet wurde, ist oberflächenaktiv (Anm.: in der Lage, die Oberflächenspannung von Flüssigkeiten oder die Spannung an den Grenzflächen zwischen zwei Medien herabzusetzen). Das kann ich bei Kieselsäure übrigens auch machen. Kieselsäure ist ja auch nur in ganz bestimmten Syntheseformen für Nahrungsmittel, Medikamente und Kosmetika zugelassen. Denn wenn ich es falsch herstelle, habe ich oberflächenaktive Substanzen und die sind natürlich aggressiv. Das ist für Lebensmittel natürlich nicht erlaubt. In der Studie gibt es zudem überhaupt keine Charakterisierung (Anm.: Eine genaue Beschreibung des eingesetzten Stoffes). Und: Wenn man es sich genau durchliest, sieht man auch hier wieder, dass sehr hohe Konzentrationen eingesetzt wurden, die ein Mausmodell der Colitis (Anm.: Darmentzündung) verstärken.

Das heißt: Titandioxid selbst in dieser aggressiven Form ist nicht in der Lage, das selbst zu machen, sondern verstärkt lediglich den Effekt in schon vorgeschädigtem Gewebe. Das ist übrigens schon für ganz viele verschiedene Materialien nachgewiesen worden: Schon in den 1990er Jahren wies Jonathan Powell in England nach, dass eine hohe Partikel-Anzahl in der Nahrung Morbus Crohn zum Beispiel stark fördert. Das ist ja auch logisch: Bei Morbus-Crohn-Kranken sind die Makrophagen immer aktiv und senden immer Entzündungsmarker. Wenn ich denen noch was zu fressen gebe, wie inerte Partikel – selbst wenn ich Erde essen würde – wird der Schub der Zytokin-Freisetzung noch verstärkt und somit der inflammatorische Effekt. Das ist genau das, was diese Forscher hier festgestellt haben.

Bild: MLR/Anne Hufnagl
Die Kieselsäure-Studie von Winkler et al. und die Titandioxid-Studie von Rogler et al. stammen aus dem Jahr 2017. Wie kommt es, dass die methodischen Fehler der Studien nicht schon viel früher aufgefallen waren, dass die Studien – und auch die begleitenden Pressemeldungen mit den entsprechend drastischen Ableitungen – überhaupt so veröffentlicht werden konnten?

Wissenschaftler sind auch nur Menschen. Sie wollen, dass ihre Arbeit wahrgenommen, ihre Ergebnisse verbreitet werden. Ich glaube, dass sich Wissenschaftler häufig auch selbst zu wenig hinterfragen. Über die Institutionen, an denen sie arbeiten, gehen dann Pressemeldungen zu den Studien raus. Die Pressestellen prüfen nicht, ob die Aussagen sachlich richtig sind. Sie stellen vielleicht noch ein paar Rückfragen an die Wissenschaftler, aber wenn die ihre Aussagen bestätigen, schicken sie die Meldungen raus. Für Journalisten ist es das Einfachste von der Welt, sie einfach wortwörtlich zu übernehmen und so gehen diese Meldungen dann ihren Weg. Selbst Wissenschaftsjournalisten können das vielfach nicht einschätzen, sie sind auf die Aussagen der Wissenschaftler angewiesen. Und wenn diese Meldungen einmal in der Welt sind, bleiben sie es. Selbst wenn Studien wegen Qualitätsmängeln zurückgezogen werden, wie neulich eine Untersuchung zu Zinkoxid, bleiben die Pressemeldungen online.

So machen wir uns die Panik auch selbst und das finde ich gefährlich. Denn wir haben durchaus Gründe, in manchen Fällen vorsichtiger zu sein und darüber nachzudenken, ob man Stoffe wirklich so frei auf den Markt bringen sollte. Aber im Falle der Nanomaterialien führen wir so einen Schattenkrieg. Auch, weil Angst ein Geschäftsmodell ist. Seitens der Wissenschaft – aber eben auch bei zivilgesellschaftlichen Organisationen, die der wir das wirklich Wichtige aus den Augen verlieren. Es gibt wirklich Dinge, um die man sich kümmern sollte. Neue Materialien sollte man sich genauer ansehen. Wir kennen das Beispiel Carbon Nanotubes, für die auf der Basis sehr guter Studien ganz klar längenabhängige Wirkungen, Krebsinduktion, Parallelen zu den Asbestfasern super und sehr genau herausgearbeitet wurden – übrigens mit sehr niedrigen Dosen, realistischen Konzentrationen. Wo man klar sagen konnte: Das sind keine unspezifischen Effekte durch Überdosierung, sondern diese Effekte werden tatsächlich von dem Material unter realen Bedingungen hervorgerufen. Beim Graphen weiß man auch noch nicht, ob es da eine Größenabhängigkeit gibt: Kann man größere Flächen machen, die dann unkritisch sind? Und natürlich neue Mischungen, neue Keramiken, neue Materialien sind immer abzusichern. Und es gibt eben für die Nanomaterialien noch keine besonders gute Gruppierung oder Read-across,  weil es die strukturellen Gemeinsamkeiten nicht gibt, die all das für Chemikalien sonst erlauben.
 

Ein Dreh- und Angelpunkt ist die Charakterisierung der untersuchten Nanomaterialien, also die genaue Beschreibung dessen, was da untersucht wird. Ist das auch Sache der Toxikologen oder muss das nicht der „Rohstoff-Lieferant“ verlässlich leisten? Braucht auch die Wissenschaft eine bessere Kommunikation in ihren "Wertschöpfungsketten"?

Sich selbst Fehler einzugestehen und selbstkritisch zu sein, damit geht es los. Mir fehlt die kritische Auseinandersetzung mit den eigenen Studien und Daten – das beginnt bei diesen Studien und hört bei der ECHA auf. Das ist ein Problem in der Wissenschaft: Die holen sich zu wenig Information und bringen zu wenig Information. Ich würde mir wünschen, dass es da in diesen Ketten mehr Information und mehr Kommunikation gäbe. Und in diesen Prozessen braucht man auch den Blick von außen.

Es wäre korrekt, dass der Hersteller natürlich im „Beipackzettel“ die Eigenschaften der verkauften Materialien angibt. Wir haben aber auch in unseren Labors die Erfahrung gemacht, dass eine Überprüfung der fundamentalen Eigenschaften, wie Größe und Beschichtung etc., unumgänglich ist, da auch die Hersteller Fehler machen können und dann die Ergebnisse einer verkehrten Eigenschaft zugeordnet werden.
 

Sie sprechen sich immer wieder dafür aus, auch Negativ-Ergebnisse zu veröffentlichen und ernst zu nehmen: Wenn jemand also einen Effekt nicht nachweisen kann, eine Wirkung sich nicht gezeigt hat. Wieso ist das so wichtig?

Leider muss ich sagen, nach wie vor hat sich das nicht durchgesetzt. Obwohl ich mehrere Editoren von Journals davon überzeugen konnte, sowas auch zu veröffentlichen, kommen praktisch keine Einreichungen. Ich war selbst mal Editor einer solchen Zeitschrift und habe dazu aufgerufen, dass No-Effekt-Studien publiziert werden. Es wäre gut, wenn man’s tun würde. Denn sie gehören zum toxikologischen Gesamtbild. Wenn man zeigen würde, dass Kieselsäure bei bestimmten Dosierungen in bestimmten Zellen keine biologischen Effekte auslöst, wäre das für mich auch eine ganz wichtige Information. Aber erstens ist es nicht einfach, sowas zu publizieren, weil Negativ-Effekte deutlich besser abgesichert sein müssen als Positiveffekte. Und zweitens scheuen die Leute nach wie vor diese Untersuchungen. Wissenschaftler möchten gern Effekte finden und Effekte zeigen. Und deshalb gehen sie eher in den Hochdosisbereich, bis sie einen Effekt sehen. Und: Ein Doktorand, der nachweist, dass etwas keine Effekte hat, kann das schlecht publizieren; man nimmt es ihm einfach nicht ab. Man glaubt ihm nicht, weil er ja neu in dem Gebiet ist, er hat ja noch keine Erfahrung – so beißt sich die Katze in den Schwanz.
 

Prof. Harald Krug (Bild: MLR/Anne Hufnagl)
Im Jahr 2014 rüttelte Prof. Harald Krug die Fachwelt auf, als er belegte, dass ein Großteil der Studien zur Nanosicherheitsforschung wegen methodischer Mängel schlicht unbrauchbar waren. (Bild: MLR / Anne Hufnagl)

Ein Toxikologe – seit Paracelsus – will wissen, ab wann etwas passiert. Aber dafür muss ich auch bis dahin gehen, wo nichts passiert. Das ist das erste Kapitel jedes Toxikologie-Lehrbuchs: Als erstes kommt die Dosis-Wirkungs-Findung. Und das machen die meisten nicht. Damit geht es schon los. Das wäre mal ein sinnvolles Projekt: Erfahrene Toxikologen machen mal für alle realen Materialien, die wirklich auf dem Markt sind und für die jeweiligen Produktgruppen, Lebensmittel, Kosmetika und so weiter zugelassen sind, eine Dosis-Wirkungs-Findung.

Das ist das, was ich den Leuten, auch den Journalisten ans Herz lege: Schaut nach, ob die Wissenschaftler in ihrer Untersuchung eine Dosis-Wirkungs-Findung gemacht haben, ob sie wirklich bis zum No-Effekt-Level gegangen sind und wo das liegt. Und dann entscheidet selber, ob diese Dosis relevant ist für euer tägliches Leben oder nicht. Meist ist dann schon an dieser Stelle zu sehen, dass die Dosierungen, bei denen die beschriebenen Effekte tatsächlich auftreten, fürs tägliche Leben keine Relevanz haben, weil sie viel zu hoch sind.
 

Wenn die Studien nicht belastbar waren (und vielleicht bis heute nicht sind): Ist dann das bestehende Regelwerk im Verbraucher- und Arbeitsschutz ausreichend?

 Ja. Die bestehenden Gesetze und Regularien decken das ab. Wenn sie auf die verschiedenen Materialien angewendet werden, sind sie völlig ausreichend. Man muss die Besonderheiten der jeweiligen Chemikalien berücksichtigen. Aber die Regularien dazu sind völlig ausreichend.

Wir haben ja dieses Jahr die neunte Internationale Konferenz zur Nanotoxikologie. Wir haben das im Jahr 2006 angefangen und auf jeder Tagung habe ich meine Kollegen gefragt "Sagt mal, was ist denn jetzt kritisch?". Immer heißt es "Wir haben noch nichts gefunden." Und das Interessante ist: Es gibt auch keine partikuläre Positivkontrolle (Anm.: Positiv-Kontrolle mit einem Partikel, der die vermutete Wirkung an der untersuchten Zelle ganz bestimmt hervorruft.). Man braucht einen Bezugspunkt, einen garantiert wirksamen Nanopartikel. Und den gibt es nicht. Den müssen wir uns im Moment eigens kreieren: Wir lagern an der Oberfläche von Partikeln Aminogruppen (Anm.: funktionelle Gruppen aus Stickstoff und Wasserstoff) an, damit wir etwas haben, was garantiert toxisch ist. Das liegt dann natürlich an den Aminogruppen, aber immerhin erfahren wir dann, wie der Partikel transportiert wird, und wie er sich in und an den Zellen bewegt. Es gibt bisher keine nanopartikuläre Positivkontrolle. Das bedeutet im Umkehrschluss: Es gibt derzeit keine wirklich giftigen Nanopartikel im Markt.

Vielen Dank.


(September 2018)

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